A ce moment, le Chah İsmail Safévî, lui-même d’origine turque, menaçait l’Empire ottoman. Selim Ier infligea, le 22 Août 1514, dans le désert de Çaldıran une terrible défaite et écarta ainsi le danger qu’il représentait pour l’Anatolie. Il entra à Tebriz, capitale de l’Iran, puis marcha sur l’empire turc des Mameluks d’Egypte et de Syrie dont l’armée fut dispersée aux environs de Merc–i-Dâbık, près d’Alep, le 24 août 1516. Le Sultan des Mameluks était au nombre des morts et le Caliphe Abbaside parmi les captifs. Selim se fit proclamer caliphe de tous les croyants Sunnites dans la Grande Mosquée d’Alep. Le Caliphat passa ainsi des Arabes aux Turcs, de la dynastie abbaside à la dynastie ottomans.

La Syrie et la Palestine conquises, Selim Ier poussa jusqu’en Egypte. Il rencontra et écrasa définitivement le 22 janvier 1517 à Riddâniye, près du Caire, l’armée des Mameluks dont le règne prit ainsi fin. L’Egypte entrait sous la domination ottomane. Selim premier rentra, après cette campagne qui avait duré deux ans et deux mois, à İstanbul, le 25 juillet 1518. Sur les territoires conquis au cours de cette expédition se trouvent aujourd’hui huit Etats indépendents et une partie des possessions de trois autres Etats. Alger fut prise de son temps par les frères Barbaros Hayreddin et Oruç.

Après un règne de huit ans et demi, Selim Ier mourut âgé de 50 ans, sans avoir pu réaliser son projet de conquérir l’Iran.

Il fut une des plus fortes personnalités de l’histoire turque et un très grand conquérant malgré la brièveté de son règne. Poète et savant, il a laissé un célèbre Divan (recueil de poèmes) en langue persane.
Par ses victoires, il avait ajouté plus de quatre millions de km2 à son empire (1.702.000 km2 en Europe, 1.905.000 km2 en Asie).